和瑞基因cSMART技术实现肺癌患者血浆EGFR低频突变检测,动态监测辅助指导临床治疗和评估

发布时间 :2021/05/19 来源 :和瑞基因

近日,上海胸科医院陆舜教授与和瑞基因合作的研究成果《Plasma EGFR mutation abundance affects clinical response to first-line EGFR-TKIs in patients with advanced non-small cell lung cancer》发表在《Ann Trans Med》(IF=3.297)杂志上。

研究共有内蒙古包头肿瘤医院、包头市中心医院、内蒙古自治区人民医院、包头医学院第三附属医院、巴彦淖尔市医院、内蒙古自治区肿瘤医院、内蒙古医科大学附属医院、内蒙古自治区达拉特旗人民医院及内蒙古包钢医院在内的9家医院参加,上海胸科医院陆舜教授为项目负责人。本项目部分研究成果曾在2019 ESMO大会作为壁报进行过展示。

 

本研究采用和瑞基因具有国内和国际自主知识产权的循环单分子扩增和重测序技术(cSMART),对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线EGFR靶向治疗过程中的血浆ctDNA进行动态监测,基线组织样本采用突变阻滞扩增系统(ARMS)检测EGFR敏感突变。结合患者治疗反应和预后分析发现,基线期血浆EGFR驱动突变丰度影响EGR-TKI的治疗疗效,且可作为晚期非小细胞肺癌PFS独立预测因子。更值得关注的是,具有超低EGFR突变丰度(≤0.1%)的患者也可一定程度上从一线EGFR靶向治疗中获益, PFS较传统化疗明显延长。

 

 

 

研究背景

肺癌位居肿瘤发病率和死亡率之首,EGFR基因突变是亚洲肺癌患者的常见突变,在中国约有50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。携带EGFR敏感突变的患者采用TKI治疗可得到更好获益,但仍有20–30%的患者存在原发性耐药,导致治疗无响应或治疗早期发生疾病进展。

 

临床上发现EGFR突变丰度与靶向药疗效可能存在一定关系。但是,随着检测灵敏度的提升,尤其是基于NGS的循环肿瘤DNA(ctDNA)检测的应用,低频EGFR突变越来越多地被检测出来。目前组织活检仍是NSCLC基因检测的金标准,临床上对于血液中检出低丰度EGFR突变是否应该进行靶向治疗还存在困惑,亟待更多的研究数据支持。

 

本研究对于血浆EGFR突变丰度与TKI治疗疗效之间的关系展开进一步探索;同时动态监测治疗过程中的EGFR突变状态,评估其与临床预后的相关性,期待为临床实践提供更多可借鉴的依据。

 

 

研究方案

本研究共招募135名晚期NSCLC患者,对基线组织样本采用ARMS方法检测EGFR敏感突变,血液样本采用基于cSMART技术的9 gene panel检测体细胞突变。共有67名患者基线血浆中检测出EGFR基因阳性突变,这些患者在治疗过程中每8~12周采集血液样本进行动态监测。基线检测出EGFR阳性突变的患者接受一线靶向治疗,包括吉非替尼、埃克替尼及阿法替尼,无EGFR或其他靶向基因突变的患者接受一线铂类化疗、替吉奥或者联合贝伐珠单抗治疗,ALK融合患者使用克唑替尼进行治疗。评估分析患者血浆EGFR突变丰度与ORR、DCR的关系,利用Cox回归分析PFS的独立预测因素。

图1  患者入组及研究设计

 

 

研究结果

01 EGFR敏感突变丰度影响EGFR-TKI治疗反应:高突变丰度患者反应更好,PFS更长,低突变丰度患者也可获益(图2和3)。

EGFR-TKI治疗后,获得疾病部分缓解(PR)的患者,中位突变丰度高于疾病稳定(SD)患者;高突变丰度组ORR显著高于低突变丰度组(60.00% vs. 21.43%, P = 0.028,cutoff值为0.1%) ,两组之间DCR未见显著差异(图2)。

图2  EGFR突变丰度与临床应答

EGFR敏感突变组中位PFS(mPFS)显著长于野生型组(8.0个月 vs 2.0个月,P < 0.0001),高突变丰度组mPFS显著长于低突变丰度组(9.5个月 vs 5.0个月,P  = 0.0115),低突变丰度组mPFS相比野生型组显著延长 (P = 0.0054)(图3A)。携带L858R或19Del敏感突变的患者,且PFS没有明显差异(图3B)。

图3  EGFR突变丰度与PFS

 

 

02 PFS预测因素分析:EGFR 突变丰度 > 0.1% 和ECOG 评分 (0或 1) 与更长的PFS显著相关,可作为PFS的独立预测因素(表1)。

 

表1  PFS单变量和多变量Cox回归分析

03 T790M耐药突变动态监控,可早于影像学提示疾病进展(图4)

收集67名基线血液EGFR突变阳性患者治疗过程中的222个样本(每8~12周采集一次),6名患者基线血浆中检出T790M耐药突变,其中有3名患者进行TKI治疗,治疗过程中T790M耐药突变被清除,但有1名患者在治疗12个月后再次出现T790M突变 ;

 

 在11名患者中检出获得性T790M耐药突变,其中2名患者在治疗后第一次监测即出现耐药(早期耐药,分别为1.5个月和2个月,图4D和4K);其余9名患者发生耐药的平均时间为10个月(4~14个月)。11名患者中的10名患者血浆EGFR敏感突变(L858/19Del)在治疗后下降,其中8名呈现完全应答。但是在后续治疗中,敏感突变再次出现且丰度增加,T790M耐药突变相比于敏感突变丰度较低。总体来看,血浆中检出T790M的时间早于RECIST影像评估疾病进展2~5个月。

图4  治疗过程中T790M耐药突变的动态监控

 

 

小结

晚期NSCLC患者血浆EGFR突变丰度与TKI治疗反应相关,高突变丰度预示可获得更长PFS,但基于高敏感性检测技术(cSMART)检出的低丰度突变患者也可从TKI治疗获益。此外,血浆动态监测可在临床评估耐药前发现EGFR敏感和耐药突变变化情况,从而有助于指导进一步治疗。